柚皮素抗乳腺癌作用机制的研究进展

　　【摘要】 柚皮素（naringenin）是柚皮苷的苷元，一种单体，属于二氢黄酮类化合物，主要存在于芸香科植物葡萄柚、西红柿、葡萄以及柑橘类水果中，是合成雌激素的天然替代物之一，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤及抗病毒等多重生物学活性和药理作用。目前越来越多的学者致力于柚皮素的研究，本文就近年来柚皮素抗乳腺癌作用的分子机制研究做一综述。
　　【关键词】 柚皮素； 乳腺癌； 作用机制
　　Research Progress in the Mechanism of Naringenin Against Breast Cancer/LI Yadong，ZHANG Yuanqi，LI Jianwen.//Medical Innovation of China，2018，15（07）：145-148
　　【Abstract】 Naringenin is a glycoside of naringin，a monomer that belongs to the dihydro-flavonoid family and it found primarily in the rutaceae family of grapefruit，tomato，grape and citrus fruits and it is one of the natural alternatives to synthetic estrogen，with anti-inflammatory effects，anti-oxidation，anti-tumor effects and anti-viral effects and other multiple biological activity and pharmacological effects.At present，more and more scholars devote themselves to the research of naringenin.This review summarizes the molecular mechanism of the anti-tumor effect of naringenin in recent years.
　　【Key words】 Naringenin； Breast cancer； Mechanisms of action
　　First-author’s address：Affiliated Hospital of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524000，China
　　doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.07.041
　　乳腺癌是影响人类健康的重大疾病，目前，乳腺癌的治疗方式主要有手术、化疗、放疗、内分泌治疗及靶向治疗。综合治疗和个性化治疗已使乳腺癌的治愈成为可能。近年来，研究发现柚皮素能够抑制乳腺癌细胞的分裂增殖，通过多种途径促进其凋亡，抑制肿瘤细胞的迁移及侵袭，改善肿瘤细胞的化疗耐药，为阐明柚皮素抗乳腺癌作用的最新进展，本文就柚皮素抗乳腺癌作用的机制作一综述。
　　1 柚皮素的雌激素作用及抗雌激素作用
　　乳腺癌是妇女最常见的癌症形式之一，大约60%的乳腺癌是雌激素受体阳性（ER++），并利用ER促进细胞增殖[1]。ER的激活受雌激素结合和磷酸化两者的调节。因此，ER以配体依赖性和配体非依赖性方式活化以促进细胞增殖和存活[2-3]。ER的配体依赖性激活涉及雌激素与ER结合、同二聚化，然后转移到细胞核结合目标基因的雌激素反应元件（EREs）[2-4]。目前已經在ERγ乳腺细胞中鉴定了大约180个调节细胞增殖，细胞周期控制，转录调节和代谢过程的雌激素反应基因[2-4]。以配体非依赖性方式，ER通过活化的生长因子受体如表皮生长因子（EGF），胰岛素样生长因子（IGF），胰岛素受体和Her2/neu的磷酸化调节[5-6]。生长因子受体可以通过包括MAPK（Ras-Raf-MEK-ERK1/2）和PI3K（AKT）途径在内的几种信号通路激活ER。另外，细胞外信号调节激酶（ERK1/2）和AKT激活ER[5-7]。
　　1.1 柚皮素诱导表达ERα或ERβ的肿瘤细胞系凋亡 Galluzzo等[8]将柚皮素作用于表达（即MCF-7和T47D）或不表达的（即MDA-MB-231）雌激素受体α（ERα）乳腺癌细胞系，发现柚皮素与ERα结合作为拮抗剂降低ERα阳性细胞（即MCF-7和T47D）的数量。Totta等[9]在测试柚皮素激活特定的快速信号的能力时同样发现了此现象，在（ER）同种型之一（即ERα或ERβ）的存在下柚皮素致力于产生凋亡级联的转导途径。研究结果表明，只有在ERα或ERβ的存在下，柚皮素才具有抗增殖作用。此外，柚皮素刺激诱导p38/MAPK通路中导致凋亡的caspase-3的激活和癌细胞系中的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的裂解。值得注意的是，柚皮素仅在含有ERα的细胞中显示出抗雌激素作用；而在含有ERβ的细胞中，柚皮素仅模拟了17b-雌二醇的作用。这些发现表明了柚皮素的抗增殖作用依赖于ER，提示了类黄酮对癌症生长新的潜在化学预防作用。
　　1.2 柚皮素作为异雌激素与ERs结合 柚皮素已被鉴定为异雌激素，许多异种雌激素具有天然类固醇激素（如雌激素）类似的结构，使其能够与ERs作为激动剂或拮抗剂相互作用[10-11]。研究表明，ERβ作为E2信号传导的显性负调控因子，在许多情况下（如与转录因子，细胞增殖相关），ERβ与ERα的作用相反[12]。而且，ERα的激活也可以通过显示高组织特异性的选择性雌激素受体调节剂（SERM）（例如4-羟基他莫昔芬，雷洛昔芬，ICI182870）来调节[13]。柚皮素与某些SERMs具有高度的结构相似性[14]。实际上，柚皮素与E2竞争结合ERα，并通过ERα诱导含有ERE基因的转录。这些观察结果提示，柚皮素可以在不同的组织和器官中起到雌激素“模拟物”的作用[15-16]。

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