[弥散张量成像在语言认知神经科学研究中的应用] 弥散张量成像

　　摘要　人类的语言功能不仅仅基于以额叶、颞叶为代表的语言脑区灰质皮层的激活，更重要的是基于这些脑区之间白质纤维束的连接。随着各种脑成像技术的逐渐成熟，基于核磁共振的弥散张量成像技术在语言认知领域展现出越来越重要的作用。弥散张量成像在语言认知研究上的应用，可以将其与行为测查、功能定位成像、功能连接、全脑网络等多种分析方法结合来共同研究语言认知，进而从脑结构的角度来探究语言与脑的关系。
　　关键词　弥散张量成像；白质；纤维束；语言；认知
　　分类号　B842；B845
　　
　　1　引言
　　
　　随着脑成像技术在认知神经科学领域的广泛应用，人们对于各种心理认知行为的研究逐渐从行为水平深入到脑、神经的水平上。以核磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)为代表的非侵入性脑成像技术在语言认知研究中取得了丰富的研究成果，尤其是利用血氧水平依赖(Blood Oxygenation Level Dependent，BOLD)信号的功能磁共振成像(functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI)，其在大脑皮层的语言功能定位研究方面，极大地补充了以往人们对大脑语言功能区的认识。
　　尽管fMRI技术在大脑皮层的功能激活研究上有着很多的优点，但由于成像原理的限制，其成像对象主要集中在大脑灰质皮层部分，对于与大脑灰质皮层密切联系的白质部分则显得不够充分。语言认知相对于视觉、听觉、注意等基本认知过程显得更为复杂，通常被认为是一种较高级的认知过程。在功能成像中语言任务往往激活多个脑区，语言功能的实现不仅仅依赖于这些皮层区的激活，更重要的是依赖神经信息在各个脑区之间的传递，而这种神经信息传递的结构基础就是功能脑区之间的白质纤维束连接。这些激活脑区在结构上是如何连接，从而实现语言功能层面上的整合认知，这是研究者感兴趣的。基于MRI的另一种脑成像技术――弥散张量磁共振成像(Diffusion Tensor Magnetic Resonance Imaging，DTI)则很好的弥补了这方面的不足。
　　fMRI利用血管中脱氧血红蛋白和合氧血红蛋白的比例，间接区分大脑神经元在无刺激和有刺激时的神经兴奋活动性。而DTI则是利用水分子在诸如大脑白质的生物体组织中的弥散各向异性(anisotropic diffusion)，对生物组织结构进行成像的。正是由于DTI技术能对大脑白质纤维结构进行成像，以及它区别于其他研究大脑结构技术手段的非侵入性等特点，使得这种成像方法受到了认知神经科学家、脑外科医生以及心理学家的关注(catani，2006；Duffan，2008；Gabrieli，2009；Schlaggar&McCandliss，2007)。
　　
　　2　DTI基本原理
　　
　　在大脑白质中，具有相同连接走向的神经元轴突构成神经纤维束，神经纤维束一般被认为是连接不同大脑皮层区的底层神经结构，用以传递神经刺激。正是由于神经纤维束的这种高度定向性的结构特征，使得水分子在大脑白质中倾向于沿着神经元轴突的长度方向进行弥散，而在与轴突垂直方向上的弥散会受到阻碍，即弥散呈现出各向异性的特点(Beaulieu，2002)。DTI正是利用核磁共振仪测量记录生物体组织中水分子的这种弥散特点，从而推断出生物组织的结构特征(Basser&Jones，2002；Mori&Van zij1，2002)。
　　由于在三维空间中水分子的弥散可能朝着任意方向，仅仅依靠一个标量来描述弥散是不够的，因此需要引入一个二阶张量来描述三维空间中的弥散性质，这也是为什么叫作弥散张量成像的原因。一般情况下，二阶的对称张量有6个自由变量，因此至少需要测量6个方向的弥散信息来计算弥散张量。一般的磁共振仪都可以测量12、20、32个甚至更多个方向的弥散加权像。后续的纤维追踪等数据处理都是建立在弥散张量的计算基础之上。在几何上一个成像体素中的弥散张量对应于三维空间中的一个椭球，弥散张量的最大特征值所对应的特征向量方向，即椭球的主轴方向，被认为是该成像体素中大多数水分子整体弥散的方向，因而被认为是纤维束的连接方向。纤维追踪就是根据每个体素中的主轴方向，重建出三维空间中的纤维束连接。这也是确定性纤维追踪算法的基本原理(Lazar，Weinstein，Tsuruda，Hasan，Arfanakis，Meyerand，Badie，Rowley，Haughton，&Field，2003；Lu，Aldroubi，Gore，Anderson，&Ding，2006)，与确定性纤维追踪相对应的是概率性纤维追踪算法(Behrens，Berg，Jbabdi，Rushworth，&Woolrich，2007)。
　　在DTI成像中使用最广泛的一个参数就是局部各向异性(Fractional Anisotropy)指数，又称FA值(Basser&Pierpaoli，1996)，用下式计算得到其中λ1、λ2、λ3分别对应于弥散张量的三个特征值。FA的取值范围在0到1之间：越接近0表示体素中的水分子弥散各向同性程度越高，水分子朝各个方向的弥散几率相同，该体素中的纤维束没有方向很明显的特定连接；而越接近1则表示该体索中水分子弥散的各向异性程度越高，水分子几乎朝着主轴方向进行弥散，即该体素中的纤维束连接几乎朝着同一方向。因此体素中的FA值大小描述了该体素中分水子的各向异性弥散程度，亦间接描述了体素中纤维束连接的一致性。但有一点需要注意的是，FA值本身并没有提供纤维束连接的具体方向，这需要诸如纤维追踪等其他数据处理方法来描述。
　　
　　使用弥散张量计算所得到的每个体素的FA值、以及追踪所得到的纤维束连接，使得结合DTI来研究功能认知大致可以分为基于体素(voxel-based)或感兴趣区(ROI-based)的分析方法，以及基于纤维追踪(tract-based)的分析方法。其中基于体素的分析方法常常是以数据主导的，而基于感兴趣区和纤维追踪则是以先验假设为主导的分析方法。DTI与语言认知研究的结合也主要从这两个方面来开展。
　　
　　3　DTI与语言认知研究的结合
　　
　　认知神经科学的许多实验技术(例如ERP、fMRI等)都有一个相同的研究思路，即如何将认知任务的细小变异在大脑神经反应上体现出来(例如ERP对应的不同脑电成分、fMRI对应的不同脑区的激活等)。但由于水分子的弥散是一种自发的物理现象，仅仅是由于其弥散环境的结构特点使其呈现出各向异性或各向同性。DTI也正是根据这种弥散特性间接推断生物组织结构的，因此进行DTI的扫描并不需要特定的认知任务，被 试在有无刺激的情况下得到的数据相对稳定。正因为如此，DTI成像技术既有好的一面，例如在脑损伤的病人研究中，由于被试不需要做任务，所以DTI得到的结果可以解释引起病人行为差异上的大脑结构的变异；同时也有不足的一面，即DTI不容易和具体的认知研究结合起来。所以如何将DTI和认知研究相结合并充分利用DTI的特点成为研究者所思考的一个问题。
　　DTI之所以受到认知神经科学家的重视，在于其可以找到人们所关心的认知功能之下的生理结构基础。这一点对于认知研究，特别是语言认知研究具有重要的意义，对于前人语言认知研究所提出的一些加工模型，结合DTI可以试图找到这些认知加工模型的结构基础。这样不仅可以从结构上验证各种语言加工模型，对于更复杂的语言加工模型的提出也具有一定的指导意义。
　　
　　3.1语言的认知能力――DTI与行为认知研究
　　一个普遍的假设是，各种认知加工的反应时依赖于大脑白质结构的微观结构性质，例如轴突髓鞘化的程度。髓鞘化程度的增加将会促进神经刺激的传导速度，体现在行为上则表现为反应时减少。髓鞘化程度与DTI成像体素的FA值有关，轴突髓鞘化程度越高，体素中FA值也越高；而神经传导越快，行为反应时则越短(Beaulieu，2002)。髓鞘化程度与神经刺激传导速度之间的这种相关关系则可以通过成像体素的FA值与行为反应时之间的关系来验证。相关脑区的FA值越大，则通过该脑区传导神经刺激的行为认知反应时也越短。
　　Gold等人用DTI技术研究了视觉词汇识别能力与大脑白质间的关系(Gold，Powell，Xuan，Jiang，&Hardy，2007)。研究发现，言语能力正常的被试在完成真假词汇判断任务时，其行为反应时与大脑左侧额下、顶下脑区的白质体素FA值呈显著的负相关。研究者通常认为被试在完成快速词汇判断的过程中，涉及到了视觉输入、言语加工、以及执行判断等序列加工环节。研究中发现与反应时相关的顶叶下部皮层区属于言语加工的典型脑区，而非视觉加工或运动执行等相关脑区。研究进一步发现相关的额下、顶下白质区域位于上纵束神经纤维附近，因此这两个脑区在完成词汇判断任务时可能存在结构上的联系，比如快速的神经刺激传导。而且根据研究结果的负相关可以看出，视觉词汇识别的速度与额下、项下之间的纤维束连接强度(或者说纤维束的走向一致性)有一定关系。
　　阅读是语言认知研究的一个重要的方面，是从书面文字中获取意义的过程。阅读不仅包含视觉、听觉等低级认知加工过程，而且也包含语言学等相对高级的认知加工过程。对个体而言，正常阅读能力的发展是其他学习能力发展的基础。阅读障碍通常是指在儿童学习获得阅读技能的过程中所表现出的显著异于正常阅读群体的困难(Vellutino，Fletcher，Snowling，&Scanlon，2004)。在英语母语的儿童中大约有5％～17％的人存在着阅读障碍(Gabrieli，2009)。因此研究阅读障碍儿童成为我们了解人类语言认知的一条重要途径。在阅读技能的发展过程中，大脑结构发育的差异。例如不同脑区之间的神经纤维连接的不同。或许能够解释不同个体之间阅读能力的差异(Nagy，Westerberg，&Klingberg，2004)。DTI正好可以用于探究不同个体之间在大脑白质纤维束连接上的异同(caylak，2009；Gabrieli，2009；Schlaggar&McCandliss，2007)。成像体素中较高的FA值表示神经连接发育过程中髓鞘化程度较高；反之表示髓鞘化程度较低，神经纤维连接的程度亦较低。
　　研究者发现，无论是对于成人的正常阅读能力者和阅读困难者(Klingberg，Hedehus，Temple，Salz，Gabrieli，Moseley，&Poldrack，2000)，还是对于正处在阅读发展过程中的或高于平均阅读能力水平的儿童(Beaulieu，Plewes，Paulson，Roy，Snook，Concha，&Phillips，2005；Deutsch，Dougherty，Bammeg Siok，Gabrieli，&Wandell，2005)、或低于平均阅读能力水平的儿童(Niogi & McCandliss，2006；Odegard，Farris，Ring，McColl，&Black，2009)、或正常阅读能力水平的儿童(Fryer，Frank，Spadoni，Theilmann，Nagel，Schweinsburg，&Tapert，2008，)，其左侧相应脑区的FA值与标准化阅读测验分数呈现显著的正相关。对于成年人，FA值与测验正相关的脑结构为左侧颞顶联合区皮层下的白质纤维；而对于儿童，相应脑结构为胼胝体的上冠状束。二者之间的区别在于对成人的研究中相关白质纤维束为前后的连接走向：而儿童的相应脑区白质为上下走向的冠状纤维束。
　　语言认知、阅读能力与DTI成像体素的FA值有关，这一点揭示了大脑功能与结构之间的关系。但研究者更感兴趣是，究竟是大脑发育过程中，白质结构上的细小差异导致了语言功能或阅读能力上的差异；还是由于在认知发展过程中，不同水平的认知能力塑造了与之所对应的不同白质纤维结构。由于只是相关研究，所以并不能给出大脑结构与语言功能之间的因果关系，要回答这个问题还需要更丰富的技术手段与更综合的追踪研究来探讨。
　　
　　3.2语言的大脑结构――DTI与fMRI功能激活研究
　　与语言有关的脑成像研究可以给我们提供很多关于语言认知脑模块化理论的脑激活证据。脑的模块化理论认为不同的脑区参与不同的认知功能。由于语言认知研究的复杂性，加上语言材料本身的复杂性，使得被试在特定的语言认知任务下，有一系列激活脑区参与认知任务。近年来不少的脑成像研究都越来越支持认知的网络化理论，认为完成某一项特定的认知功能需要一系列脑区参与其中，而某一特定的脑区往往也参与不同的认知加工过程(Price&Friston，2005)。
　　脑成像研究(例如具有较高空间分辨率的fMRI)虽然可以呈现出针对这些认知任务所激活的不同脑区，但并不能呈现这些脑区之间在结构上的联系。我们知道激活主要集中在大脑的灰质皮层，也就是神经元的胞体及树突部分，而传导神经刺激的轴突则位于皮层下的白质。白质纤维束就是连接不同脑区皮层的神经纤维结构，DTI纤维追踪技术能很好的描述白质纤维束的连接情况。若以功能激活脑区为种子点或感兴趣区，从种子点出发进行纤维追踪，就能还原出不同功能激活皮层之间的纤维联系，这对于了解不同激活脑区之间的结构连接提供了很好的证据，也给认知理论的网络化模型从大脑结构上提供了很好的证据(Mulkem，Davis，Haker，Estepar，Panych， Maier，&Rivkin，2006；Staempfli，Reischauer，Jaermann，Valavanis，Kollias，&Boesiger，2008)。
　　3.2.1　DTI与语言偏侧化
　　语言功能的偏侧化和大脑结构的偏侧化之间的关系是研究者一直所关心的问题。已经有很多研究探讨了基于功能激活和体素形态(Voxel-Based Morphometry，VBM)的大脑灰质的不对称性，例如Good和Watkins等人发现左侧颞平面的灰质密度显著大于右侧(Good，Johnsrude，Ashburner，Henson，Friston，&Frackowiak，2001；Watkins，Paus，Lerch，Zijdenbos，Collins，Neelin，Taylor，Worsley，&Evans，2001)。而研究两个半球白质结构之间的差异却很少。DTI方法的出现弥补了这一研究空白。
　　与语言功能偏侧化相一致，研究者利用DTI方法考察了正常被试在大脑白质结构上的半球差异(Buchel，Raedler，Sommer，Sach，Weiller，&Koch，2004;Catani，Allin，Husain，Pugliese，Mesulam，Murray，& Jones，2007;Hagmann，Cammoun，Martuzzi，Maeder，Clarke，Thiran，Meuli，& Patemot，2006；Nucifora，Verma，Melhem，Gur，& Gut，2005;Parker，Luzzi，Alexander，Wheeler-Kingshott，Ciecarelli，& Lambon Ralph，2005；PowelI，Parker，Alexander，Symms，Boulby，Wheeler-Kingshott，Barker，Noppeney，Koepp，&Duncan，2006;Vernooij，Smits，Wielopolski，Houston，Krestin，& Van der Lugt，2007)，研究发现在左侧语言相关脑区白质体素的FA值显著大于右侧，说明左侧的白质纤维具有更高的结构定向性，并且与语言功能相关的弓状束纤维、上纵束纤维也都具有左侧偏侧化。例如Catani等人的纤维追踪结果发现在外侧裂附近的语言网络左右半球存在差异(Catani et al.，2007)，这种差异具体表现为：虽然左侧和右侧都有从额叶连向顶叶，再从顶叶连向颞叶的间接纤维连接，但左侧却存在从额叶直接连向颞叶的纤维连接，即弓状束纤维连接。有趣的是，在Catani等人的研究中还发现这种弓状束连接偏侧化程度越高的被试，在完成依靠语义回忆词汇的测验任务上成绩越差。这似乎与之前所认识的语言功能的偏侧化与大脑结构的偏侧化有关这一观点矛盾，大脑结构越对称的被试对于特定的认知功能似乎更具有优势。
　　对于纤维结构上的偏侧化与功能偏侧化之间的关系，研究者也未取得一致的结论。虽然研究发现这种白质纤维束结构的偏侧化与功能偏侧化具有一致相关性，但也有研究者报告这种一致性受到了被试利手的影响：只有在右利手的被试身上才发现结构的不对称程度与功能的不对称程度相关(Vemooij et al.，2007)。最近的一个白质结构连接的研究(Gharabaghi，Kunath，Erb，Saur，Heckl，Tatagiba，Grodd，&Kamath，2009)还发现了与左侧语言脑区白质结构连接模式(catani et al.，2007)相似的右侧纤维连接。这也给已经得到白质纤维偏侧化与语言功能偏侧化之间的关系提出了挑战。
　　利用DTI方法研究大脑语言结构和功能偏侧化之间的关系，既发现了很多结构和功能偏侧化一致的结果，也提出了很多新的问题。更重要的是利用DTI研究大脑偏侧化问题给我们探索大脑结构和功能之间的关系提供了一条有益的途径。
　　3.2.2　DTI与语言通路
　　在语言认知研究中，大脑左半球皮层的Broca区和Wemicke区被认为在语言加工中起到了重要的作用，这两个脑区的之间的联系也被认为是语言认知中重要的神经连接。基于此，研究者提出了很多语言认知加工模型(Hickok&Poeppel，2004；Price，2000)。结合功能成像和DTI可以构建出语言的结构通路(Catani&Jones，2005；Friederici，2009；Friederici，Bahlmann，Heim，Schubotz，& Anwander，2006；Ghazanfar，2008;Glasser & Rilling，2008；Rilling，Glasser，Preuss，Ma，Zhao，Hu，& Behrens，2008；Saur，Kreher，Schnell，Kummerer，Kellmeyer，Vry，Umarova，Musso，Glauche，& Abel，2008)。
　　研究者发现除了连接Broea区和Wemicke区之间的经典弓状纤维束外，还存在额外的背侧和腹侧纤维束通路。其中Catani等人最先报告利用DTI方法发现了经由项下脑区连接Broca区和Wernieke区的间接通路(catani&Jones，2005)。并认为经典的直接通路与语音加工有关，而间接通路与语义加工有关。Glasser和Rilling以前人已有研究关于词汇语义、语音和韵律加工的激活脑区为种子点，追踪到了连接颞叶和额叶的弓状束纤维，并且从结构上区分了弓状束腹、背侧两条对应不同功能的神经通路(Glasser&Rilling，2008)，其中连接颞上(BA 22)和额叶(BA 44)的腹侧弓状束负责传递语音信息；而连接颞中、颞下(BA 21，37)与额叶的背侧弓状束则是传递词汇语义信息的重要通路。Sanr等人结合fMRI和DTI纤维追踪，发现了与亚词汇假词复述任务相对应的背侧通路，以及与听觉句子理解任务相对应的腹侧通路(saur et al.，2008)。而在腹侧，研究者发现了连接Broca区(BA45)和贺氏回脑区、颞上回前部脑区的外侧囊腹侧纤维束和沟状纤维束(Anwander，Tittgemeyer，Von Cramon，Friederici，&Knosche，2007；Frey，Campbell，Pike，&Pegides，2008)。综合功能成像的研究，腹侧通路与语义加工关，而背侧通路更多的是与句法加工有关。
　　研究脑损伤病人的DTI数据(choi，Jeong，Rohan，Polcari，&Teicher，2009；RauscheckeLDeutsch，Ben-Shaohar，Schwartzman，Perry，&Dougherty，2009)，结合功能像、行为测查，并将 数据与正常人做对比，则能更细致具体地发现语言认知能力和白质纤维束之间的关系。Rauschecker等人研究了一名由于5岁时恶性脑肿瘤接受放射治疗的病人，在随后几年对该病人的追踪行为测查中，发现病人存在深层的阅读障碍以及视空间、计算、以及快速命名的缺陷。对比该病人的DTI图像与正常人群的DTI图像发现，该病人缺少了双侧的上纵束神经纤维，以及弓状束神经纤维。研究者推测该病人的阅读缺陷和视空间缺陷分别与左侧和右侧的上纵束纤维的异常有关。该研究认为左侧上纵束纤维在个体的语言发展，特别是阅读发展中起到了重要的作用，该神经纤维的发展异常则会导致阅读的困难。
　　DTI成像技术使得我们可以非侵入性的直接观察大脑内部白质纤维的结构，Rilli，ag等人就比较了人与黑猩猩、猴大脑的弓状束纤维的异同(Rilling et al.，2008)。正如本文之前所综述的，弓状束在语言加工中起到了重要的作用，Rilling的研究发现黑猩猩和猴的弓状束纤维主要从额叶连向顶叶，只有少量的纤维连向颞上部分区域，而人类的弓状束纤维则更多地向颞中、颞下脑区延伸。弓状束所连接的颞叶和额叶脑区也更广泛。研究者认为这种物种之间的脑形态结构上的差异或许反映了语言功能的生理结构基础和大脑结构进化之间的关系。
　　DTI用于研究语言通路，不仅可用于研究特异于其他认知功能的语言大脑结构，也可以试图从大脑进化的角度帮助我们理解人类与动物之间在习得语言技能上的结构差异。
　　
　　3.3语言网络――DTI与其他脑成像方法
　　近年来，关于大脑网络的研究越来越受到研究者的重视。包括功能连接、白质纤维束连接、灰质密度、皮层厚度等在内的多种功能和结构形态从不同方面描述了大脑的网络特征(Bullmore & Sporns，2009；Hagmann，Cammoun，Gigandet，Meuli，Honey、Wedeen，&Sporns，2008；He，Chen，&Evans，2007)。
　　DTI作为无创的大脑白质纤维束连接成像技术也为研究大脑整体网络提供了丰富的信息。已有的静息态功能成像发现，大脑存在和语言相关的默认网络(Greicius，Supekar，Menon，&Dougherty，2009；Xiang，Fonteijn，Norris，& Hagoort，2010)，Carreiras等人的研究就分别从灰质密度、白质纤维链接和功能连接几个方面共同解释了晚期阅读习得者和文盲之间由于脑结构和功能上的差异所表现出来的阅读能力的差别(carreiras et al.，2009)。Morgan等人利用功能定位找到辅助运动区、Broca区以及Wernicke区等语言相关脑区，并比较了这三个脑区之间静息态功能连接和DTI结构连接之间的关系(Morgan，Mishra，Newton，Gore，Ding，&Greenlee，2009)，发现辅助运动区和Broea区之间在功能连接和结构连接上具有正相关关系。Morgan等人的研究对于比较不同脑成像模态网络之间的关系做出了有益的尝试。使用多种脑成像手段共同研究语言认知网络(Agosta，Henry，Migliaceio，Neuhaus，Miller，Dronkers，Brambati，Filippi，Ogar，&Wilson，2010；Carreiras，Seghier，Baquero，Estevez，Lozano，Devlin，& Price，2009；Saur，Sehelter，Sehnell，Kratoehvil，Kiipper，Kellmeyer，Ktimmerer，K10ppel，Glauche，&Lange，2010)，并同时探讨这些不同脑成像模态网络之间的关系(Morgan et al.，2009)逐渐成为今后脑成像与功能认知研究的趋势。
　　
　　4　总结
　　
　　DTI成像相比于其他脑成像技术有着无法取代的优势。其基于水分子各向异性弥散的成像原理使得我们可以非侵入性的直接观察大脑的白质纤维结构以及脑皮层之间的纤维联系。已有的DTI与语言认知的研究从多个方面展示了DTI在语言认知研究方面的特点与优势：DTI与行为认知的研究揭示了包括阅读障碍在内的特定语言认知缺陷与相关的大脑白质区纤维联系程度的显著下降有关：DTI与fMRI的研究则从功能偏侧化和功能结构两个角度同时为语言认知的理论模型验证提供了脑成像的证据；DTI与脑网络结构的研究则为今后DTI与语言认知研究的结合与发展指出了一条新的途径。
　　尽管DTI在认知研究中有着很多的优点，但它本身也有一些固有的缺陷。比如成像体素的空间分辨率只在毫米数量级，因此无法解决体素中存在纤维交叉的情况。DTI本身并不和认知功能有很大的关系，因此如何更好的把它和认知结合也是值得研究者思考的一件事情。DTI与语言认知研究还有待继续研究的问题包括：1)连接不同语言脑区的白质纤维束是否具有特异性的功能；2)信息在语言脑区之间的纤维束中传递的方向是怎样的；3)语言脑区之间的结构连接和功能连接有什么样的关系；4)发展更好的DTI纤维追踪技术。
　　随着DTI在认知神经科学领域的广泛运用，从功能连接与结构连接之间的关系，到功能网络与结构网络之间的关系，DTI与语言认知研究的结合将有更深远的应用前景。多种脑成像技术的融合也将会给语言认知研究注入新的活力，带来更丰富直观的证据。

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