脓毒症急性肾损伤的研究机制及进展

　　[摘要] 急性肾损伤是严重脓毒症的最常见和严重的并发症之一。脓毒症急性肾损伤（SAKI）患者的发病率和死亡率居高不下。近年来，越来越多的研究表明线粒体动力学改变、自噬、氧化应激、炎性反应等机制在SAKI的形成过程中起到极其重要的作用。充分了解SAKI的发生发展机制，有助于更好地予以防治，有效降低发病率和病死率。因此，本文就SAKI的發生、发展机制作一综述。
　　[关键词] 脓毒症；急性肾损伤；线粒体；炎性反应；氧化应激；细胞凋亡；自噬
　　[中图分类号] R692 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）02（c）-0024-04
　　[Abstract] Acute kidney injury is one of the most common and serious complications of severe sepsis. And the incidence and mortality of patients with sepsis-induced acute kidney injury （SAKI） remained high. In recent years， more and more studies have shown that the mechanism of mitochondrial dynamics， autophagy， oxidative stress and inflammatory response plays an extremely important role in the formation of SAKI. Therefore， understanding the development mechanism of SAKI is helpful for better prevention and control， and effectively reduce morbidity and mortality. In this paper， the mechanism of occurrence and development of SAKI is reviewed.
　　[Key words] Sepsis； Acute kidney injury； Mitochondrial；Inflammatory response； Oxidative stress； Apoptosis； Autophagy
　　脓毒症是一种常见的致命性疾病，能导致宿主无法反应性控制入侵机体的微生物及其产物的活动性感染，而引起全身炎性反应综合征，进一步发展成脓毒性休克、多器官功能障碍综合征（MODS）[1]。因此脓毒症成为重症监护室病房内非心脏患者死亡的主要原因[2]。肾脏作为MODS最常受累器官之一，急性肾损伤（AKI）的发生率相当高[3-4]。Angus等[5]发现来自美国七个州的192 980例严重脓毒症患者中，AKI发生率为22%，死亡率为38.2%。在其他发达国家，监护室的AKI患病率高达38.4%～39.3%，其中90 d的死亡率占13.9%～33.7%[5-6]。我国的一项多中心前瞻性研究发现纳入的1255例监护室患者中AKI发病率为31.6%，其中脓毒症急性肾损伤（SAKI）患者占44.9%，90 d病死率为41.9%[7]。Wen等[8]研究发现AKI最常见的病因是脓毒症，占总患病的47.5%。因此，如何防治脓毒症最常见并发症之一的AKI的发生发展，成为当代医疗中非常严峻的医学问题之一。
　　1 AKI与脓毒症
　　AKI是指48 h血肌酐增高≥0.3 mg/dL或者血肌酐增高≥基础值1.5倍，明确或经推断其发生在之前7 d之内；或持续6 h尿量< 0.5 mL/（kg·h），表现为氮质血症、水电解质和酸碱平衡以及全身各系统症状一组临床综合征[9]。AKI由于高死亡率和高发病率，严重影响公众健康。脓毒症可引起多器官功能障碍，AKI是脓毒症最常见的并发症之一[10]。据相关研究报道约50%的脓毒症患者会合并AKI，70%患者的死亡与AKI相关[11-13]。
　　2 SAKI的相关发病机制
　　2.1 SAKI与自噬
　　自噬是通过溶酶体系统降解胞浆中受损的线粒体等细胞器及错误折叠的大分子蛋白质，来维持细胞稳态的一种细胞生物学过程[14]，是一种广泛存在于真核细胞中对持续性内外刺激的非损伤性应答反应。生理状态下，适当的自噬在维持细胞结构、代谢和功能的平衡中起重要作用，而在过强或过久的内外病理刺激下引发的过度自噬可能直接诱发细胞发生Ⅱ型细胞程序性死亡即自噬性细胞死亡[15]。目前自噬在SAKI中是起到保护性作用还是促进细胞损伤一直存在争议，而多数研究证实自噬可减轻AKI。在盲肠穿刺结扎引起SAKI模型中发现，早期自噬反应的幅度越强，则后期脓毒症致肾损伤的程度越轻[16]。Mei等[17]在SAKI动物模型中，发现atg7基因敲除小鼠比野生型小鼠的AKI的程度更重。Wu等[18]发现SAKI模型中，LPS引起的AKI通过激活NF-κB信号通路来减少自噬和增强肾脏炎性反应对肾脏造成损伤，而抑制NF-κB信号通路，可增强自噬和减轻肾脏炎性反应，从而减轻对肾脏造成的损伤。因此，自噬增多及其清除功能增强在维持肾小管上皮细胞的稳态中具有重要的临床意义。
　　2.2 SAKI与炎性反应
　　在细菌释放的内毒素或内毒素样物质的作用下，机体中性粒细胞、单核巨噬细胞、血管内皮细胞发生复杂的免疫网络反应，并向血液循环中释放出大量的内源性炎症介质（包括IL-1、IL-6、TNF-α、PAF、前列腺素等），造成包括肾脏在内的多脏器损害。Zhao等[19]和Zhang等[20]发现，在LPS诱导的SAKI的SD大鼠模型中，甘草酸和橙花叔醇通过抑制NF-κB和TLR4信号通路减轻脓毒症AKI。Hu等[21]进一步研究发现提出银杏黄酮苷元通过上调SIRT1的表达，阻断NF-κB信号通路，来抑制LPS诱导的肾小管上皮细胞炎性反应。TLR4/NF-κB通路被证实参与肾脏炎症应答的过程[22]，抑制TLR4/NF-κB介导的炎性反应对LPS诱导的AKI具有保护作用[23]。因此，炎性反应是SAKI的重要机制，抑制炎性反应通路是治疗脓毒症的一种重要的治疗方案，为临床上治疗SAKI患者提供了新思路。

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