应激诱发复吸的动物模型及其神经生物学基础|复吸率

　　摘要 复吸是药物成瘾的重要特征，应激是诱发复吸的因素之一。该文介绍了用于研究应激诱发复吸的动物恢复模型，阐述了涉及应激诱发复吸的神经生物学基础。大量研究结果表明，下丘脑外侧的终纹床核与杏仁核内的促肾上腺皮质激素释放因子和去甲肾上腺素是参与应激诱发复吸的重要神经递质。内侧前额叶皮层可能是介导应激、药物点燃及药物相关线索等各类因素诱发复吸的共同通路。
　　关键词 复吸，应激，恢复模型，促肾上腺皮质激素释放因子，去甲肾上腺素。
　　分类号 B845
　　
　　
　　1 引言
　　复吸（relapse）是药物成瘾的重要特征，也是困扰成瘾治疗的首要问题。研究资料显示，80%以上的成瘾者会在接受长时间的戒断治疗后出现复吸行为[1,2]。因此，与复吸相关的行为学和神经生物学机制已成为药物成瘾领域的一个研究热点。综合来看，三类事件能够有效诱发复吸：（1）依赖性药物的再接触，即药物点燃；（2）与先前药物滥用相关的环境刺激；（3）应激事件。这三类事件诱发复吸所涉及的脑区和神经递质系统既有差别又有重合。研究表明，介导应激诱发复吸的脑内调控机制首先不是多巴胺能系统，而是杏仁核与终纹床核（bed nucleus of the stria terminalis，BNST）内的促肾上腺皮质激素释放因子（corticotrophin- releasing factor，CRF）和去甲肾上腺素（noradrenaline，NA）系统[3]。本文首先介绍几个用于研究应激诱发复吸的动物模型，然后将进一步阐述参与应激诱发复吸的相关脑区和神经递质系统。
　　
　　2 应激诱发复吸的动物恢复模型
　　复吸是指药物依赖者在戒药一段时间后，由于某些因素的激发，重现觅药和用药的行为。研究人员根据复吸行为的基本特征建立了许多动物模型，这些模型被统称为恢复模型（reinstatement model）[4]。
　　自我给药（self-administration，SA）模型是一种操作式条件行为（operant behavior）实验，也是当前国际普遍采用的恢复模型。研究动物复吸的SA模型通常分三个阶段：（1）建立和强化阶段：训练动物形成稳定的自我给药行为（如按压杠杆接通静脉给药装置）；（2）熄灭（extinction）阶段：撤药一段时间后使动物的给药行为逐渐减少直至消失；（3）恢复阶段：通过药物点燃等因素激发动物重现用药行为[5]。
　　应激是指在内外环境的各种压力下，机体所处的紧张状态及所出现的各种反应。在研究应激诱发复吸时，SA模型中通常采用的应激类型有间歇性足底电击（intermittent foot-shock）、条件性恐惧(conditioned fear)、限制/剥夺进食(food restriction/deprivation)、空间限制（restraint）以及各种类别的药理学应激源(pharmacological stressor) 。除了改变应激类型外，研究人员还在相同的应激源下对不同种属的动物和不同类别的滥用药物进行了对照性研究。比较这些实验结果发现，当其他条件相同时，间歇性足底电击这类应激源对动物复吸行为的诱发是最有效的，其效果几乎同药物本身的点燃作用一样好。对酒精成瘾大鼠的研究还发现，足底电击对动物复吸行为的恢复要远好于酒精本身的点燃作用[6]。
　　最近几项对海洛因成瘾大鼠的研究结果表明，间歇性足底电击诱发动物复吸的效果至少受三方面因素的影响：强化形成阶段的给药量、戒断（withdrawal）时间的长短和恢复阶段给予电击的环境。强化形成阶段进行11h/天（长时间获取）自我给药训练的大鼠，在恢复测试时要比只进行1h/天（短时间获取）给药训练的大鼠表现出更为强烈的觅药行为 [7]。Shalev等人分别对不同组别的成瘾大鼠在戒断后的第1、6、12、25或66天进行足底电击后发现，动物在一定时间里按压给药杠杆的次数与戒断天数呈倒U形曲线关系，戒断后的第6~12天是其反应率最高的阶段[8]。奇怪的是，在海洛因戒断症状最为明显的第一天，电击却未能恢复动物的自我给药行为。此外，恢复阶段给予电击时动物所处的环境也是影响诱发复吸效果的重要因素。研究发现，相对于先前强化形成阶段的给药环境，在一个预期无法获得药物的新环境里进行足底电击并不能有效恢复成瘾大鼠的自我给药行为[9]。这表明足底电击不是诱发复吸的充分条件。除上面提到的三种因素外，Ahmed等人在一项对可卡因成瘾大鼠的研究中还发现，强化物类别也会影响足底电击的作用效果[10]。如果把SA中强化训练阶段的可卡因替换为食物，恢复阶段的电击不是促进而是抑制了动物的按压杠杆行为。他们认为，这种结果上的不同体现了自然强化物和依赖性药物在强化作用效果上的差异。应激状态下的动物会产生与先前用药后相似的内部状态（自然强化物不会形成这种状态），把处于该状态下的动物置于先前的自我给药环境后会促使其产生对药物可获得性（availability）的预期，这种预期可能是导致复吸的原因之一。
　　近年来，条件性位置偏爱（conditioned place preference，CPP）模型也被越来越多的应用于应激诱发复吸的研究。与SA一样，复吸研究中的CPP通常也被分为三个阶段[4]：训练阶段，由实验者被动给予依赖性药物或盐水使动物对CPP箱中的一侧产生偏爱；熄灭阶段，在不给药的情况下让动物自由探索箱内的任意一侧；恢复阶段，通过药物点燃或间歇性足底电击等方式重建动物对给药一侧的偏爱。研究发现，如果使CPP中的海洛因成瘾大鼠同时形成对足底电击的条件性恐惧，那么呈现与电击相匹配的条件性厌恶刺激（如声音或气味）能够有效的恢复其对给药一侧的偏爱[11]。但是同样的刺激在SA模型中却没有诱发复吸的作用，可能是因为条件性厌恶刺激导致的恐惧感抑制（freezing）了动物的行为反应能力，使其无法完成按压杠杆的给药行为。
　　除SA和CPP外，跑道(runway)模型、药物辨别（drug discrimination）、条件性厌恶（conditioned place aversion）等也是研究复吸经常采用的动物行为模型。值得指出的是，虽然这些动物模型在很多方面具有人类被试研究无法比拟的优势，但是动物的成瘾行为能在多大程度上与人类的成瘾行为相一致还是一个有待确定的问题[4]。例如，人类成瘾者通常不会经历类似SA中的熄灭训练（人们不会像动物一样在没有强化物的情况下表现出持续的觅药行为），而且除了药物本身的作用外，人类成瘾者的复吸还会受到社会、家庭及经济状况等复杂因素的影响，这些都是现阶段的动物实验无法模拟的。因此，应激诱发复吸的相关动物模型还有待进一步的完善和创新，以期为人类的临床戒毒治疗提供更多有价值的参考信息。
　　3 应激诱发复吸的神经生物学基础
　　3.1 参与应激诱发复吸的促肾上腺皮质激素释放因子系统与去甲肾上腺素系统
　　迄今为止，对应激诱发复吸的研究主要集中在与应激反应关系密切的脑结构和神经化学物质。应激状态下，机体内部最主要的生理反应是交感神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary- adrenal, HPA）系统的激活[12]。激活交感神经系统能够促进肾上腺髓质分泌肾上腺素和去甲肾上腺素。HPA的激活则始于下丘脑室旁核（PVN）内的CRF释放，CRF首先刺激腺垂体分泌被称作“应激激素”的促肾上腺皮质激素（adrenocortropic hormone, ACTH），随后ACTH又促进肾上腺皮质分泌糖皮质激素（如皮质酮）。Stewart等人研究发现，非选择性CRF受体拮抗剂（D-Phe CRF12-41）[13]和选择性CRF1受体拮抗剂（CP-154, 526）[14]都可以减低应激诱发的海洛因和可卡因成瘾大鼠的复吸行为，而对药物点燃的效果却没有影响。肾上腺切除（adrenalctomy , ADX）后的可卡因成瘾大鼠只有在注射少量的替代性皮质酮后才会出现电击诱发的复吸行为，而电击的这种作用又可被D-Phe CRF12-41 所阻断[13]。这些研究结果说明，虽然应激状态下HPA轴释放的少量皮质酮对诱发复吸是必需的，但CRF水平的升高才是导致动物复吸的根本原因。这也表明，CRF受体拮抗剂对应激诱发复吸的抑制作用不是通过HPA轴，而是脑内其他含CRF受体的区域。下丘脑外侧部（extrahypothalamic）的BNST和杏仁核两个区域由于CRF受体含量丰富且都与中枢系统对应激事件的反应有关，所以引起了广泛关注。相关研究发现，BNST内注射D-Phe CRF12-41可以完全阻断足底电击对可卡因成瘾大鼠复吸的诱发作用，向该区域注射CRF还可以在不进行电击的情况下直接导致动物给药行为的恢复。但杏仁核内注射这两种物质对应激诱发的复吸均无影响，这说明是BNST而非杏仁核内的CRF受体激活参与了应激诱发的复吸[15]。该结果同Lee等人先前的研究相吻合，他们发现，在CRF诱发的非条件性情绪反应中起主导作用的脑区是BNST而非杏仁核；向BNST内注射CRF会增加动物的惊跳反应（startle response）[16]，损伤BNST会影响这种注射的效果。
　　另有研究发现，除了自身含有CRF内源性细胞外，BNST内的CRF还有一部分来自杏仁核向该区域的含CRF投射（CRF-containing projection），应激类事件对这一投射的激活会部分影响BNST内的CRF含量。采用钠离子通道阻滞剂河豚毒素（TTX）切断这一投射后可以部分抑制足底电击对可卡因成瘾大鼠复吸的诱发作用[17]，这表明杏仁核内的CRF胞体间接参与了应激诱发的复吸。前文提到，只有当训练阶段的强化物是依赖性药物时，足底电击才能有效恢复动物的给药行为，这说明先前的用药经历可能会使介导应激诱发复吸的神经系统形成某种形式的敏感化。c-fos mRNA表达被看作是神经系统敏感化强弱的标志。Erb等人最近的一项研究发现，对进行过可卡因前处理的大鼠给予间歇性足底电击，其杏仁核中央核（the central nucleus of the amygdala, CeA）的c-fos mRNA表达会升高，而且这种升高仅限于在先前的给药环境中进行足底电击[18]。该实验从分子水平上进一步证明了杏仁核在应激诱发复吸过程中的重要作用。
　　去甲肾上腺素（NA）系统是另一种涉及应激诱发复吸的脑内神经递质系统。向前脑投射的NA能神经元胞体主要集中于两个区域：蓝斑（locus ceruleus，LC）和外侧被盖核（lateral tegmental nuclei）。NA上行系统背侧束由LC投射至皮层、海马和下丘脑等部位。上行腹侧束由外侧被盖核投射至杏仁核、隔区（septum）、伏隔核（nucleus accumbens, NAc）及BNST等区域。外周注射可以抑制NA活性的α2肾上腺素能受体激动剂可乐定（clonidine）、洛非西定（lofexidine）和胍那苄（guanabenz）均可显著减低足底电击对可卡因成瘾大鼠复吸的诱发作用[19]。应用选择性NA神经毒素6-羟多巴胺（6-OHDA）分别切断海洛因成瘾大鼠的背侧或腹侧上行NA通路，结果发现上行腹侧束的损坏会使下丘脑和BNST内的NA水平下降60%~70%，同时显著降低了足底电击诱发的复吸行为[20]。此外，向可卡因成瘾大鼠的BNST或CeA内注射NA的β1受体拮抗剂倍他洛尔（betaxolol）或β2受体拮抗剂ICI 181,555均可以显著抑制应激诱发的复吸，而对药物的点燃作用却没有影响[1]。这些实验结果表明，在应激诱发复吸过程中起主要作用的NA通路是发自外侧被盖区的上行腹侧束，间歇性足底电击对这一通路的激活提高了BNST和CeA内的NA释放水平，从而导致了动物复吸行为的恢复。
　　综上所述，BNST既是CRF含量较高的脑区，也是NA上行腹侧束投射的密集区域。神经解剖学证据也表明，BNST的腹外侧区内存在着NA终端和CRF胞体间的直接突触连接[21]。因此，可以推测是这两种神经递质在BNST内的交互作用共同介导了应激诱发的复吸。其可能的过程是：应激首先导致BNST内NA释放量的增加，而NA水平的升高又直接或间接促进了该结构内CRF的释放。由此还可进一步推测，前面提到的CRF和CRF受体拮抗剂在BNST内的作用效果应该是发生在该结构内的NA被激活之后[12]。另外应该看到，NA和CRF在CeA内的交互作用对BNST内的神经活性也有一定影响。已知NA上行腹侧束有向CeA的投射，而CeA又有向BNST的含CRF投射，所以干扰这两个通路中的任意一条都会在一定程度上抑制电击对复吸的诱发作用[17]。
　　需要指出的是，虽然Stewart等人的实验研究已证明，HPA轴和它所释放的皮质酮在电击诱发复吸过程中不起主要作用[12]，但这一与应激密切相关的结构却可能参与了药物相关线索导致的复吸。Goeders等人通过SA模型研究发现，在恢复阶段呈现条件性强化刺激（与先前可卡因的自我给药行为相匹配的灯光或声音）会诱导出成瘾大鼠的复吸行为，而且伴随着血浆内皮质酮水平的持续升高[22]。前处理阶段给予皮质酮合成抑制剂酮康唑（ketoconazole）会反转这类药物相关线索对动物复吸的诱发作用。随后对少量人类被试的研究也表明，长期大剂量服用酮康唑可以有效降低可卡因成瘾者的焦虑和抑郁状态以及对药物的渴求感，这一发现为成瘾的药物疗法提供了另一条可能的途径。
　　3.2 参与应激诱发复吸的其他神经系统
　　除了前面提到的与应激反应关系密切的区域外，还有其他一些脑区也被认为参与了应激诱发的复吸。Wang等人采用CPP模型研究发现，电解（electrolytic）损伤吗啡成瘾大鼠的NAc壳区（shell）可在一定程度上抑制电击对大鼠自我给药行为的恢复[23]。应用TTX抑制内侧隔区（medial septum）后可以有效恢复海洛因成瘾大鼠的复吸行为，其效果同给予15min的间歇性足底电击相似。相应的，如果在给予电击的同时通过电刺激激活大鼠的内侧隔区，则可以有效抑制电击对大鼠复吸行为的恢复[24]。Highfield等人认为，在得不到强化物的情况下，隔区对动物的给药行为起抑制作用，足底电击正是干扰了这一区域正常的抑制作用而导致了给药行为的恢复。此外，中缝核中部（median raphe nucleus）注射D-Phe CRF12-41可完全阻断足底电击诱发的酒精成瘾大鼠的复吸[25]，同样部位注射CRF或可以抑制5-HT释放的8-OH-DPAT则能够恢复动物的觅药行为[26]，这提示CRF和5-HT两种神经递质在应激诱发复吸过程中的作用可能是恰好相反的。还有研究表明，向可卡因成瘾大鼠的内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）和眶额叶皮层（orbitofrontal cortex, OFC）内注射TTX后，可明显减低足底电击诱发的复吸行为，而且损坏mPFC还阻断了可卡因本身的点燃作用。另外，mPFC和OFC内注射D1样多巴胺受体拮抗剂（SCH22390）也可以阻断电击诱发的复吸[27]。由于前额叶皮层及相关区域在认知加工中的重要作用，因此有人提出：长期滥用药物或处于应激状态都会使包括前额叶皮层在内的多巴胺能通路发生神经适应性改变，这种改变损害了在认知和情感加工中有重要作用的皮层-纹状体环路（cortico-striatal loop），从而使成瘾个体对应激的应对（coping）能力下降，这可能是应激导致复吸的原因之一[28]。先前的相关研究还证明，mPFC在药物点燃和药物相关线索诱发复吸的过程中也具有非常重要的作用，因此这一区域被认为可能是一个介导各类因素诱发复吸行为的“最终共同通路”（final common pathway）[27]。
　　4 小结
　　动物恢复模型研究表明，间歇性足底电击可以明确诱导出海洛因、可卡因及酒精成瘾大鼠的复吸行为。这些研究为探索介导应激诱发复吸的神经生理机制提供了重要依据。现阶段的研究表明，参与应激诱发复吸的神经系统与药物或药物相关线索诱发复吸的神经系统并不完全相同。
　　下丘脑外侧部的杏仁核和BNST是脑内CRF含量较高的区域，大量研究也表明它们是参与应激诱发复吸的重要脑区。脑室内注射CRF受体拮抗剂可以阻断应激对成瘾动物复吸的诱发作用，但对药物的点燃效果却没有影响。损坏外侧被盖区向杏仁核或BNST的NA投射都可以显著减低应激诱发的复吸行为，杏仁核向BNST的CRF投射也部分参与了这一过程。简言之，应激首先提高了这些区域的NA水平，随后NA又刺激了相同区域内CRF的释放，最终导致了给药行为的恢复。
　　除存在明显的差别外，不同因素诱发的复吸可能也存在共同的脑内调节机制。研究结果表明，内侧前额叶皮层可能是介导应激、药物点燃及药物相关线索等各类因素诱发复吸的共同通路。另外，最近的一些研究还发现，介导这几种因素诱发复吸的神经基础还存在药理学水平上的重合[29]，第二组代谢型谷氨酸受体（Group II mGluR）拮抗剂和N/OFQ等被用于抗应激（anti-stress）和抗焦虑的药物同样可以显著降低条件性线索诱发的复吸行为。
　　总之，迄今为止的研究结果表明，单一的药理学或行为学途径并不能有效阻断成瘾者的复吸行为。要想找到更为理想的治疗方法，还必须对涉及复吸的行为学和神经生物学机制进行更为深入的研究。
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　　The Animal Model of Stress-induced Relapse
　　and Its Neurobiological Mechanisms
　　
　　Yu Bin,Wang Jia,Li Xinwang
　　(Department of Psychology, Capital Normal University, Beijing 100089, China)
　　Abstract：Relapse is a major characteristic of drug addiction disorders and it has been well established that stress induces reinstatement of drug seeking in the animal model of relapse. This article first briefly describes several animal models that have been used to study the reinstatement of drug seeking induced by stress. Then it reviews evidence from studies concerned with the neurobiological mechanisms involved in stress-induced reinstatement of drug seeking. The results of these studies suggest an important role of the brain corticotrophin-releasing factor (CRF) and noradrenaline (NA) neurons of the amygdala and the bed nucleus of the stria terminalis (BNST) in the modulation of stress-induced reinstatement. The medial prefrontal cortex (mPFC) region may be a common pathway for cue, drug and stress-induced reinstatement of drug seeking.
　　Key words: relapse, stress, reinstatement model, corticotrophin-releasing factor (CRF), noradrenaline (NA).

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