肿瘤微环境中的各组成成分在肿瘤发生、发展中的作用

　　[摘要] 肿瘤微环境（TME）是一个极其复杂的内环境网络，由癌症相关成纤维细胞、神经内分泌细胞、脂肪细胞、免疫细胞、血管和淋巴管网络、细胞外基质和物理因素如pH值、乏氧、间质液体压力及其他因素等组成，与肿瘤起始、进展、转移中的每一步都紧密相关。本文基于现有的对肿瘤微环境细胞水平上的研究，针对肿瘤微环境中各细胞成分和各种因子水平的变化在肿瘤的起始、进展、侵袭过程中所起的主要作用作一综述，为肿瘤防治寻找新的靶点提供依据。
　　[关键词] 肿瘤微环境；免疫逃逸；血管和淋巴管网络；乏氧
　　[中图分类号] R730.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）02（c）-0039-05
　　Roles of various components in tumor microenvironment in the occurrence and development of tumor
　　TANG Yan ZHANG Mengmei WANG Fei YANG Ze WEI Xiangyao WANG Yuanyan BAI Yuju
　　Department of Oncology， Affiliated Hospital of Zunyi Medical University， Guizhou Province， Zunyi 563000， China
　　[Abstract] Tumor microenvironment （TME）， which is an extremely complex network of the internal environment composed of cancer-associated fibroblasts， neuroendocrine cells， adipose cells， immunocytes， vascular and lymphatic network， extracellular matrix and physical factors such as pH value， hypoxia， interstitial fluid pressure， etc.， is closely related to every step in the onset， progression and metastasis of tumors. Based on current researches on TME at the cellular level， this study summarizes the main roles of the changes in the levels of each cell component and various factors in the onset， progression and invasion of tumors， providing a basis for exploring novel targets for the prevention and treatment of tumors.
　　[Key words] Tumor microenvironment； Immune escape； Vascular and lymphatic network； Hypoxia
　　腫瘤的发生、发展是一个复杂、动态的过程，包含起始、进展及转移3个阶段[1]。长期以来，肿瘤被认为是孤立的肿块，在器官特定的部位独立存在。直到肿瘤学家发现肿瘤微环境，是一个包括各种细胞类型、周围基质、血管和淋巴管、分泌因子和肿瘤细胞及物理因素如pH值、乏氧、间质液体压力等组成的复杂内环境网络[2-4]。在这个网络中，这些复杂的组成成分始终处于一种动态的变化过程中，为肿瘤细胞的增殖、转移提供良好的生长环境及物质条件，影响肿瘤起始、进展、转移中的每一步。当生态治疗策略被广泛应用于临床后[5]，人们一直致力于验证细胞和非细胞成分在肿瘤微环境中的作用。随着肿瘤细胞学和分子生物学的进一步研究，我们对肿瘤细胞及其周围环境的关系有了更深入的认识，这将在肿瘤的防治和预后等方面有着重大意义。
　　1 在细胞水平方面
　　1.1 癌症相关成纤维细胞（CAFs）
　　在癌变的创面中成纤维细胞亚群表达为纤维母细胞表型被称为CAFs[6-7]。CAFs是组成肿瘤微环境中最主要的基质细胞成分。当癌组织受到损伤后，成纤维细胞可产生炎症趋化因子，诱导损伤部位白细胞的募集[8]，在损伤消退后成纤维细胞继续激活，产生并分泌白细胞介素（IL）-6及IL-8等多种炎性因子及通过Erk和Ark途径加速肿瘤的侵袭转移[9]。在伤口的自然修复过程中，纤维母细胞只保持短暂的激活状态，相反，CAFs则以高表达的成纤维细胞活化蛋白（FAP）、α-平滑肌动蛋白（α-SMA）及波形蛋白（Vimentin）等特异性标志物为特征呈永久激活状态[7]。而激活的成纤维细胞是启动下游信号转导通路、促进肿瘤细胞生长所必须的。此外，激活的成纤维细胞还能通过重塑细胞外基质、诱导新生血管生成、招募免疫细胞、分泌生长因子等直接刺激癌细胞增殖，产生免疫抑制因子，发生上皮细胞-间充质转化（EMT），显著地影响了癌症的进展[10]。肿瘤细胞-肿瘤相关的成纤维细胞在肿瘤微环境中发挥着协同作用，促进肿瘤生长、侵袭和转移[11]。
　　1.2 免疫细胞
　　哺乳动物免疫系统的主要作用是维持组织内的稳态，防止病原体入侵或清除受损细胞[12]。然而与正常情况不同，免疫炎症细胞会在慢性炎症部位持续存在，引起组织病理学改变，诱导组织纤维化，刺激异常血管生成，最终导致原发肿瘤形成[12]。Dunn等[13]于2002年首次提出了肿瘤免疫编辑学说，分为免疫监视和免疫逃逸两部分，将癌症的免疫编辑这一动态过程分为3个阶段：免疫清除、免疫平衡和免疫逃逸阶段。这3个阶段可以用来解释免疫系统在癌症起始、进展、侵袭过程中所发挥的作用。他指出在癌症的起始阶段，免疫系统可以通过不同的免疫细胞[13]和信号传导分子击败刚刚形成的肿瘤细胞，而一旦癌细胞被完全清除，这些活性因子和免疫细胞就会产生一个额外的“免疫编辑”作用[14]。当进入到免疫平衡阶段，癌细胞往往会发生一些表型的变化来逃避免疫监视，如EMT[15]。这就意味着在这一阶段肿瘤细胞的增长只能被抑制但不能被完全清除。接下来这些具有选择优势的肿瘤细胞，最终存活下来进一步发展成为实体肿瘤。免疫系统发挥抗肿瘤作用的同时又对肿瘤细胞进行免疫选择，使弱免疫原性的肿瘤细胞发生免疫逃逸，帮助癌细胞选择更具有优势的肿瘤细胞群体，使肿瘤细胞可以在有限的空间内以最快的速率增长[16]。此外，来源于骨髓的免疫细胞，包括巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞等发挥协同作用释放化学趋化因子、血管生长因子、基质降解酶等，形成更利于肿瘤细胞生长和侵袭肿瘤的微环境[17]。

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